치매, 마침내 정복? 뇌의 독성 단백질 제거 신호 경로발견

https://v.daum.net/v/20220825182435735

아쉽게도 아밀로이드 베타의 제거는 고사하고 효과를 기대할 만한 어떤 치료법도 아직 개발된 게 없다.

그러던 차에 아밀로이드 베타를 빠르게 청소하는 유전자 신호 경로가 뇌의 단백질 합성 시스템에서 발견됐다.

연구팀은 이 경로를 조절하는 데 효능을 보이는 식물성 천연물과 화합물도 찾아냈다.

이런 물질을 투여한 생쥐는 뇌에 쌓인 아밀로이드 베타를 훨씬 더 빨리 제거했고, 그 효과로 독성 단백질의 침적도 멈췄다.

미국 세인트루이스 워싱턴대의 조지프 도허티 유전학 교수팀이 수행한 이 연구 결과라고 함.

글에 아밀로이드 베타 이야기가 많이 나오긴 하는데, 이 기사에서는 아밀로이드 베타가 치매를 유발하는 물질이라는 언급은 하나도 없음.

내가 볼 때는 이 연구팀이 아밀로이드 베타를 치매의 원인 물질이 아니라 치매의 진행도를 나타내는 물질로서 본듯함.

원래 인간 같은 DNA 기반 생물들은

1. DNA를 풀어헤쳐서 RNA를 찍어내고 (전사)

2. 그 RNA의 염기서열대로 아미노산을 연결해 붙여서 단백질을 만드는 방법 (번역)

으로 유전자를 발현시키잖음?

(틀린 설명이면 지적바람. 난 고등학교 생1도 공부한 적이 없음.)

연구팀은 뇌에서 합성되는 아쿠아포린-4(aquaporin 4)라는 단백질에 주목했다. 아쿠아포린은 물의 수송을 담당하는 세포막 단백질이다.

이 단백질도 마찬가지로 긴 사슬 구조의 말단에 조그만 꼬리가 달린 형태로 종종 발견됐다.

처음엔 단백질 합성 과정의 단순한 오류로 치부했다. 다시 말해 '번역초과 전사'의 결과물로 본 것이다.

하지만 아쿠아포린-4처럼 '번역초과 전사'로 말단이 길어진 단백질은 기능이 달라지기도 한다.

몸 안에서 단백질이 합성되는 기본 메커니즘을 생각해도 아쿠아포린-4의 꼬리는 범상치 않았다.

그래서 유전자 염기서열을 분석해봤다. 여기서 '번역초과 전사' 경로가 모든 종에 보존돼 있다는 게 확인됐다.

이 경로는 특히 뇌에서 두드러지게 작동했다. 그런데 특이하게도 노폐물 제거에 중요한 역할을 하는 구조에만 존재했다.

발췌본 위쪽에 내가 안 퍼온 부분에 따르면

이렇게 단백질을 만드는 과정에서는 "번역초과 전사" 라는 일종의 버그가 있는데

처음에 이 과학자들은, 아쿠아포린-4 라는 단백질에서도 번역초과 전사가 꽤 자주 일어나는 걸 발견하고

처음에는 그 녀석들도 일반적인 번역초과 전사 생성물처럼 그냥 단순한 버그겠거니 했는데

아쿠아포린-4의 번역 및 전사에 관련된 유전자의 염기서열을 분석해봤더니

그 번역초과 전사를 일으키는 경로가 두뇌 노폐물 제거에 중요한 역할을 하는 구조에서만 발견되더라는 거임.

결정적 진전은 그 다음 단계에 이뤄졌다.

중추신경계 면역세포 중 하나인 성상교세포(astrocyte)의 '종말 단추'(endfeet)에서 꼬리 달린 아쿠아포린-4 단백질을 발견한 것이다.

'종말 단추'는 단추처럼 보이는 '무수(無髓)신경섬유'의 말단으로 다른 신경섬유의 수상돌기와 접합한다.

성상교세포의 주 임무는 신체의 다른 부분으로부터 뇌를 보호하는 '혈뇌장벽'을 정상으로 관리하는 것이다.

성상교세포의 '종말 단추'는 뇌의 미세한 혈관을 감싸고 혈류 조절을 돕는다.

독성 단백질 등 뇌의 노폐물을 바깥의 혈류로 배출하는 완벽한 위치에 자리 잡은 게 바로 성상교세포의 '종말 단추'인 것이다.

그리고 그 과학자들은 번역초과 전사로 생성된 아쿠아포린-4의 변이형 단백질이

뇌혈관 장벽을 관리하는 세포인 성상교세포의 종말 단추라는 소기관에서 발견된 것을 알아냈다고 함.

두뇌의 노폐물을 제거하는 과정은 그 노폐물을 혈관으로 흘려보내서 배설기관에 들어가게 만드는 작용일 것인데

바로 그 역할을 하는 세포에서 아쿠아포린-4의 변이형 단백질이 발견됐다는 거임.

연구팀은 꼬리 달린 아쿠아포린-4를 늘리면 뇌의 노폐물 제거를 촉진할 수 있다는 생각에 2천560종의 후보 물질을 스크린했다.

아쿠아포린-4 유전자의 '번역초과 전사'를 활성화하는 작용물질이 필요했다.

복잡하고 까다로운 작업 끝에 후보 물질 2개를 찾아냈다.

하나는 캐모마일, 파슬리, 양파, 토마토, 사과 등에 함유된 플라본(식물체의 황색 색소) 계열 천연물 '아피제닌'(apigenin)이고, 다른 하나는 가축용 항균제 '설파퀴녹살린'(sulfaquinoxaline)이다.

그래서, 아쿠아포린-4의 변이형 단백질이 최대한 많이 생성될 수 있도록

그 단백질의 번역초과 전사 과정을 활성화하는 물질이 있는지, 있다면 무엇인지를 찾아내기 위해서

무려 2560종의 후보 물질들을 일일이 검사해본 결과 (갈려나갔을 대학원생들에게 명복을...)

위에 나와 있는대로 하나는 식물에 많이 들어있는 물질로, 또 하나는 가축용 항균제로 이미 쓰이고 있었던 물질로 발견됐다고 함.

많은 아밀로이드 베타가 뇌에 침적한 생쥐에 실험한 결과, 두 물질 모두 뛰어난 효능을 보였다.

아피제닌이나 설파퀴녹살린을 투여한 생쥐는 대조군(비활성 액체 또는 플라시보 투여)보다 확연히 빠른 속도로 아밀로이드 베타를 제거했다.

아밀로이드 베타는 뇌에서 20∼25%만 줄어도 침적 과정이 중단된다.

이번 생쥐 실험에선 적어도 침적이 멈추는 정도의 아밀로이드 감소가 확인됐다.

실제로 아밀로이드 베타가 많이 쌓인 생쥐한테 두 물질을 먹여봤더니

그 생쥐들한테서 대조군에 비해서 아밀로이드 베타가 현저히 빠르게 제거됐다고 함.

이런 효과가 아밀로이드에만 나타난다는 근거는 전혀 없었다.

파킨슨병을 유발하는 알파-시누클레인(alpha-synuclein) 단백질을 제거하는 데도 효과가 있을 거로 과학자들은 예상한다.

그리고 연구팀은 생물체의 뇌에서 아쿠아포린-4의 변이형 단백질을 최대한 많이 만들어내게 하는 것

(정확히는 그렇게 하기 위해서 위에서 설명한 물질들을 먹이는 것)

이 아밀로이드 베타 뿐만 아니라 파킨슨병을 유발하는 알파-시누클레인이라는 물질을 뇌에서 제거하는 데도 효과가 탁월할 거라고 예상한다고 함.